01 骨质疏松
骨质疏松在接受ADT治疗的患者中非常常见,大约超过一半患者骨矿物质密度(BMD)符合骨质减少或骨质疏松症的标准。接受ADT越久,骨折风险也越大:接受ADT 5年的患者有19.4%发生过骨折,而对照组只有12.6%。因此,骨骼健康已成为患者和医师重要的关注点。
长期接受ADT的患者应定期监测髋关节骨密度。戒烟、负重运动以及维生素D和钙的补充有助于改善骨密度。双膦酸帕米膦酸盐也有助于预防骨质疏松症的发生。在一项随机前瞻性研究中,每周口服一次阿仑膦酸盐可以逆转ADT引起的骨质疏松。
02 潮热
潮热是ADT最常见的副作用之一,影响了50%~80%的患者。ADT引起潮热的原因尚不明确,可能与下丘脑肾上腺素浓度的增加,以及服-内啡肽和降钙素基因相关肽的改变有关。
在一项双盲安慰剂对照的交叉研究中,孕激素醋酸甲地孕酮可以显著降低潮热的发生频率。雌激素化合物如低剂量的DES也可以有效治疗潮热,但是会引发男性乳房发育和血栓等副作用。抗抑郁药,特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂文拉法辛可以在50%以上的患者中减少潮热的发生。在一项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验中,抗癫痫药物加巴喷丁也可以显著减少潮热的发生。
03 性功能障碍
ADT对性功能的影响是巨大的,但性功能的丧失并非不可避免,大约20%的接受ADT的患者能够维持一些性活动。具体来说,接受ADT的患者中有10%~17%可以勃起进行性交。性欲丧失相对更为常见,只有大约5%的接受ADT患者可以维持较高强度的性欲。性欲和ADT的治疗时间成反比。
治疗性欲丧失非常困难,口服磷酸二酯酶-5抑制剂或是局部治疗(如海绵体内注射前列地尔)可能在部分患者中有效,但是不能长期使用。
04 认知功能
ADT与前列腺癌患者的认知功能下降有关。无论是男性还是女性,性腺功能减退会引起认知功能下降。在一项小型研究中,相比主动监测的前列腺癌患者,接受ADT的患者认知功能表现较差。在放射治疗前行新辅助ADT的患者中,认知功能出现下降。不过这些都是小样本研究,研究效能可能不足。此外,ADT会增加抑郁和焦虑的风险,接受ADT的患者中重度抑郁障碍发生率高达12.8%。
05 体质的变化
肌肉减少和脂肪增加在接受ADT的患者中较为常见。在ADT 1年后,平均体重增加1.8%~3.8%。体重增加主要是由于脂肪的增加,脂肪的平均增长幅度为9.4%~23.8%。
癌症预防研究Ⅰ和Ⅱ(分别完成于1959-1972年和1982-1996年)提示与正常体重的前列腺癌患者相比,肥胖患者的死亡风险增加34%(研究Ⅰ)和36%(研究Ⅱ)。定期大量运动可以降低患者的脂肪堆积以及延缓前列腺癌的进展。在65岁以上每周体力活动超过3小时的患者中,前列腺癌特异性死亡率可降低70%。
06 糖尿病和代谢综合征
长期接受ADT的患者中超过50%存在代谢综合征。然而,不同于以内脏脂肪堆积为特征的经典代谢综合征,ADT优先增加皮下脂肪。短期ADT影响血清脂蛋白和血红蛋白A1c,其不受他汀类药物治疗的影响。在一项小型但设计良好的前瞻性研究中,ADT显著降低了前列腺癌患者的胰岛素敏感性。这一发现得到了另外一项较大规模的观察性研究(73,196例患者)的支持:ADT诱发糖尿病的风险极大。
07 心血管合并症发生率和死亡率
在一项大型的以人群为基础的研究中,相比没有接受ADT的患者,接受ADT 1年以上的患者心血管合并症发生风险增加20%。在65岁以上接受过根治性前列腺切除术的患者中,联用ADT相比未联用ADT,心血管合并症发生风险增加2.0%。但在另外一方面,在局部晚期前列腺癌患者中,放射治疗联用ADT相比单独接受放射治疗,心血管死亡率并没有显著增加。
08 男性乳房发育
ADT引起的男性乳房发育较为常见。男性乳房发育和乳房疼痛可单独或合并存在。雌激素化合物如DES可在40%的患者中引起男性乳房发育。服用150mg比卡鲁胺的患者中有66.3%会发生男性乳腺发育,72.7%会发生乳房疼痛。预防性放射治疗(10Gy)已被用于预防或减少男性乳房发育和乳房疼痛。如果男性乳房发育已经开始,则放射治疗并不能带来获益,这时可选用吸脂和皮下乳腺切除术。
09 贫血
ADT相关性贫血多为正常色素正常细胞性贫血,接受联合雄激素阻断治疗的患者中大约有90%血红蛋白浓度会降低至少10%。在那些ADT开始前即存在贫血的患者中,贫血(定义为血红蛋白<12g/dl)与较短的生存期有关。血红蛋白下降起始于ADT开始后1个月内,并可持续24个月。
ADT引起贫血可能是由于红细胞前体缺乏睾酮的刺激以及促红细胞生成素的减少。临床上可用重组人造血细胞生成素对症治疗。ADT停止后,贫血是可逆的,不过可能需要一年时间。