精准医学是当前的发展趋势，随着前列腺癌的治疗药物越来越多，预后差异也在逐步体现。因此，通过分析患者的临床/病理特征及基因/分子图谱，给予患者最合适的个体化治疗很重要。
来源：公众号“泌课”
作者：泌课
在近期举办的第三届西安杨森前列腺癌高峰论坛上，来自美国加州大学医学院中心医院（UCSF）泌尿肿瘤科的 Eric J. Small 教授就晚期前列腺癌的个体化治疗进行了阐述。
图 1. 美国加州大学医学院中心医院（UCSF）Eric J. Small 教授
前列腺癌亚型与治疗反应性相关
早在上世纪 60 年代，前列腺癌去势治疗的创始人 Huggins 教授就观察到，并非所有患者都对 ADT 反应良好。乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等肿瘤，都实现了针对不同的基因分型进行不同的治疗。前列腺癌也存在不同的亚型，通过基因表达谱可以快速识别前列腺癌的腺腔亚型（A&B）和基底亚型。这些亚型与对治疗的反应和预后密切相关，前列腺癌腺腔 B 亚型的患者对于术后 ADT 治疗应答良好，但总的预后较差。
图 2. 前列腺癌的腺腔 B 亚型预后较差
决定 CRPC 疗效的临床和分子因素
阿比特龙、恩杂鲁胺等药物的应用改善了 CRPC 患者的总生存期，但部分患者对治疗的反应性较好，部分患者的效果较差。评估、预测 CRPC 疗效的临床和分子因素一直是研究的重点。有研究发现，阿比特龙治疗 CRPC 时，基线 PSA 水平越低，阿比特龙治疗带来的总生存获益越大，即更早的治疗也许可以带来更好的临床获益。
图 3. 基线 PSA 水平越低，阿比特龙治疗的总生存获益越大
CRPC 可以由两种疾病阶段进展而来，一个是转移性激素敏感性前列腺癌对去势治疗发生耐药而进展成 CRPC，另一个是非转移性前列腺癌对 ADT 治疗耐药，即非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）。mCRPC 的治疗方案较多，也不断涌现出各种新型的药物。但目前没有针对 nmCRPC 的确切有效的治疗方式。对于 nmCRPC 患者，由于转移是患者致病和致死的主要原因，预测和预防转移的发生具有较高的实际临床需求。有研究发现，nmCRPC 患者伴有 PSA 倍增时间＜8-10 个月时发生转移及疾病特异性死亡的显著危险因素。
图 4.nmCRPC 的 PSA 倍增时间＜8-10 个月时，骨转移及死亡风险显著增加
Apalutamide 可显著延缓
nmCRPC 的疾病进展
雄激素信号通路的抑制剂显著延长了 mCRPC 患者的总生存，这类药物能否应用于 nmCRPC 患者的治疗呢？ Apalutamide 是用于治疗前列腺癌的新一代雄激素信号通路抑制剂。2 期临床研究显示，在 51 例高危 nmCRPC 患者，应用 Apalutamide 治疗 12 周后，89% 的患者能出现 ≥ 50% 的 PSA 缓解率。
图 5. Apalutamide 可使 89% 的 nmCRPC 患者出现 ≥ 50% 的 PSA 缓解率
多中心的 3 期临床研究—SPARTAN 研究评估了 Apalutamide 240 mg Qd 联合 ADT 治疗对 nmCRPC 患者的无转移生存和无进展生存的影响，研究结果发现，Apalutamide 联合 ADT 治疗能使非转移性 CRPC 出现远处转移或死亡的风险降低 72%，而且不同年龄段、不同种族、不同地区、不同基线 PSA 水平、不同 PSA 倍增时间、不同 ECOG 评分、不同淋巴结转移程度等各亚组人群中均有显著的无转移生存获益。骨相关事件和需临床干预的疼痛进展的发生风险降低 55%，总的死亡风险降低 30%，PSA 进展风险降低 94%。因此，Apalutamide 有望成为一种新型的治疗高危 nmCRPC 的药物。
图 6. Apalutamide 可显著提高 nmCRPC 患者的无转移生存率
雄激素通路靶向治疗的耐药模式
《Cell》上发表的一篇进展性前列腺癌临床基因组学研究示，约 20% 的前列腺癌患者存在 DNA 修复基因缺陷。针对雄激素通路的靶向治疗容易出现耐药，部分患者是原发性耐药，病理表现为原发性的小细胞/神经内分泌前列腺癌（SCNC），临床表现为雄激素受体表达缺失，对雄激素靶向治疗无应答。部分患者耐药是由于出现了治疗继发的小细胞/神经内分泌前列腺癌（t-SCNC）。西海岸前列腺癌梦之队的前列腺癌活检试验中，选取 300 个 mCRPC 病例，分别于治疗前及治疗后每三个月进行转移灶活检，其中肝与淋巴结部位活检阳性率为 91%。将活检组织进行研究后发现，t-SCNC 的发生率达到 17%。
图 7. 前列腺癌的组织学分型分布
虽然其与原发性小细胞前列腺癌形态相似，但两者是完全不同的疾病类型。t-SCNC 的出现提示较差的临床结局，它的 PSA 水平高，内脏转移更少见，AR 表达仍然存在，而且有缺乏 DNA 损伤修复通路的基因突变。因此对 t-SCNC 的鉴别很重要，未来针对不同的组织学亚型和基因组学亚型，前列腺癌将有不同的治疗选择，从而达到个体化的治疗。
