众所周知，前列腺癌的独特之处在于其生长和进展依赖于雄激素，而雄激素剥夺疗法是前列腺癌患者的常规有效治疗方法。然而，存在DNA损伤修复(DNA damage repair,DDR)胚系突变的前列腺癌患者对雄激素受体靶向治疗的反应降低，对新型内分泌治疗药物的反应仍存在争议。有研究证明，与不存在有害胚系突变的男性患者相比，在BRCA或ATM突变的男性中，使用包括阿比特龙或恩杂鲁胺在内的新型内分泌治疗药物的效果更优，同时，也有研究提示携带胚系DDR突变的患者进展为转移性去势抵抗性前列腺癌的中位时间明显短于未携带突变的患者(8.3个月vs.13.2个月，HR=2.37)，此外，BRCA2胚系突变携带者的中位进展时间几乎减半(6.3个月vs.13.2个月，HR=3.73)。因此，家族遗传性前列腺癌相关基因的突变状态可能会对治疗策略产生影响。
PARP抑制剂的应用
近年来大量研究表明，DDR通路可能与晚期前列腺癌的进展有关，使用多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)能够阻断单链DNA碱基切除修复机制，而携带DDR基因突变的患者同源重组修复功能存在缺陷，造成DNA双链损伤不断累积，最终导致肿瘤细胞死亡，即“合成致死效应”。2020年，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准了两种PARPi用于治疗前列腺癌: 奥拉帕利已获批用于治疗既往接受过新型内分泌药物后进展、且携带任何HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者(突变基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D 和 RAD54L)；卢卡帕利获批用于治疗既往经新型内分泌药物和紫杉醇化疗后进展、且携带BRCA1或BRCA2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。
铂类药物的应用
尽管铂类化疗在转移性去势抵抗性前列腺癌全人群的Ⅲ期临床研究已经失败，但在DDR突变人群中的疗效尚在探索中。一项小样本研究显示，在以卡铂为基础的化疗中，8例携带BRCA2基因突变的患者中有6例(75%)在12周内经历了PSA下降>50%，而非携带患者中仅17%(23/133)在12周内出现PSA下降>50%(P<0.01)。Zafeiriou等研究也表明，DDR突变的存在预示着转移性去势抵抗性前列腺癌患者对基于卡铂的化疗反应可能更高。
免疫检查点抑制剂的应用
PD-1抗体帕博丽珠单抗已于2017年获得美国FDA批准用于不可切除或转移性MMR缺陷(dMMR)或高微卫星不稳定性(MSI-H)型实体瘤治疗。小样本研究显示，4例具有MMR基因突变的前列腺癌患者经帕博丽珠单抗治疗后，其中2例PSA下降>50%，中位无进展生存期为9个月；3例患者出现影像学客观软组织响应。NCCN指南推荐局部进展、转移性及转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行MSI-H及dMMR检测，如确诊为MSI-H或dMMR型转移性去势抵抗性前列腺癌，可在特定治疗阶段考虑行帕博丽珠单抗治疗，同时需要进行遗传咨询及考虑林奇综合征的相关基因检测，进一步行MMR基因胚系变异检测以明确其遗传性改变规律。
来源：张挺维,韦煜,叶定伟等. 家族遗传性前列腺癌研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(23):1201-1206.
