在我国，膀胱癌的发病率位于恶性肿瘤发病谱的第13位，居男性恶性肿瘤的第7位，是威胁健康的主要恶性肿瘤之一。目前，膀胱癌的诊治主要面临以下三大难题：①膀胱癌早期诊断手段缺乏;②经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)术后复发率高;③ 根治性膀胱切除术(RC)术后并发症发生率高且预后差。海军军医大学第一附属医院许传亮教授团队重点为解决膀胱癌的上述三大难题，开展膀胱癌诊疗新技术的研发、应用与推广，在膀胱癌早期诊断、准确分期、微创治疗、术后并发症处理等环节不断探索创新，形成了一整套膀胱癌综合诊疗体系。同时还针对膀胱癌的发病机制开展深入研究，相关研究成果的临床转化有望为实现膀胱癌的精准诊疗提供理论依据及实践支撑。本文就研究团队在膀胱癌诊疗新技术的应用及发病机制研究方面取得的成果做一介绍。
01膀胱癌早期诊断新技术探索与应用
血尿是泌尿外科门诊中最常见的临床症状，也是膀胱癌最常见的特征性临床表现。据统计，3.1%-3.2%伴有高龄、吸烟等危险因素的血尿患者最终被确诊为膀胱癌。然而，传统尿脱落细胞学检查的灵敏度仅为13%-75%，特异度为85%-100%;膀胱镜作为最重要的有创诊断方法，其诊断灵敏度约为68%-93%，特异度为74%-88%，患者的检查依从性较差。针对该临床瓶颈，本研究团队首创了多项微创、无创化诊断新技术，提高了膀胱癌早期诊断率。
提高膀胱镜检查准确率及患者随访依从性
研究团队在国内率先将膀胱软镜、窄带光成像、共聚焦等新技术用于膀胱癌的诊断，研发并应用了膀胱软镜配套连续冲洗软镜鞘，保证了在血尿条件下也能保持视野清晰，提高了对微小病变、原位癌的检出率。其中，一次性软镜鞘(发明专利名称为可持续冲洗型膀胱软镜镜鞘，授权专利号为CN2015 95811U)已获得专利授权并产品化，可供临床应用。创新性地采用同步视觉反馈、高灌注压、术中播放音乐和连续冲洗4项技术(简称SMPI法)，减轻了患者在膀胱镜检查过程中的疼痛和焦虑，患者在行膀胱镜检查时的可视化疼痛评分由3.3分降至1.2分，提高了患者膀胱镜检查及术后随访的依从性。
膀胱癌无创液体活检技术研发与应用
为实现膀胱癌早期无创诊断，研究团队从脱落细胞学、代谢组学、染色体不稳定、DNA甲基化等多个层面开展了一系列探索性研究。率先将带电荷纳米吸附磁珠与尿脱落细胞技术(Nano-UCT)联合用以诊断尿路上皮癌，显著提高了尿脱落细胞学检查灵敏度。与传统脱落细胞学检查相比，Nano-UCT诊断低级别膀胱癌的灵敏度从39.5%提高到79.1%，高级别膀胱癌则从74.6%提高到84.7%。探索使用尿液拟靶标代谢组学方法用于膀胱癌早期无创诊断，发现5-羟基戊酸、胆固醇、甘油酸-3-磷酸和乙醇酸4种代谢产物在膀胱癌患者与正常对照组尿液中存在差异表达，可作为诊断膀胱癌的代谢标志物。通过临床研究验证上述代谢产物诊断灵敏度为78.0%，特异度为70.3%，具有临床应用的潜在价值。本研究团队率先应用低覆盖率全基因组测序技术检测尿液沉渣细胞中染色体改变，发现肿瘤患者的染色体拷贝数较非肿瘤对照组发生显著变化，建立了通过判断尿液脱落细胞染色体不稳定诊断尿路上皮癌的新方法(UroCAD)，并且通过前瞻性、多中心临床研究证实UroCAD诊断尿路上皮癌的总体灵敏度为80.4%，显著优于尿脱落细胞学检查(33.9%)，而特异度与尿脱落细胞学的差异无统计学意义。该研究结果先后于欧洲泌尿外科协会年会、美国癌症研究协会做会议交流，受到美国临床肿瘤学会官网等国内外十余家媒体专访并发表述评，并且被2021版《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》引用。目前，UroCAD用于血尿筛查及膀胱癌患者术后随访的多中心临床研究正在进行中，有望成为膀胱癌早期无创诊断的新方法。
此外，研究团队发现并命名一类全新的DNA甲基化标志物，利用甲基化敏感性限制酶的定量聚合酶链反应(MSRE-qPCR)方法检测尿脱落细胞的DNA甲基化水平，发现尿路上皮癌组DNA甲基化水平显著高于良性对照组，从而建立了检测尿液DNA甲基化无创诊断膀胱癌新方法。通过临床研究发现，该方法具有较高的特异度(94.0%)，并且灵敏度(85.6%)较尿脱落细胞学检查大幅度提高。该方法目前正通过前瞻性、多中心临床研究进一步验证。
02膀胱癌准确分期
膀胱肿瘤是否侵犯肌层对于手术治疗方案的选择起关键作用。约27%-51%行TURBT后被诊断为T1期的肿瘤在RC术后被更正为T2期。针对肌层浸润与非肌层浸润性膀胱癌鉴别难度高的难题，研究团队率先提出并研发“超声电子膀胱软镜”，达到“创伤小”与“分期准”的两大目的。超声膀胱软镜下膀胱壁分层与解剖结构高度吻合。黏膜及黏膜下层、肌层、浆膜层这3层结构由膀胱腔由内向外依次表现为高回声、低回声、高回声，呈“三明治”样结构，有助于判断病变的来源、性质，以及浸润的深度。研究结果表明，与术后病理分期对比，超声膀胱软镜诊断非肌层浸润性与肌层浸润性膀胱癌准确率均超过90%。同时，超声膀胱软镜可对膀胱良性占位性病变(膀胱肌层平滑肌瘤、脐尿管囊肿伴钙化等)进行准确的定位和定性诊断，避免过度治疗。该技术被2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》引用，得到了同行的认可。
来源：张振声、曾蜀雄、许传亮.《膀胱癌诊疗新技术应用与临床推广》[J].上海医学,2022,45(7):454-457.
