前列腺癌是美国男性常见癌症且是癌症死亡第二大诱因，抗雄激素疗法是晚期或转移性前列腺癌治疗的一部分，但易引发耐药性，如去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和神经内分泌前列腺癌（NEPC）。深入理解表观遗传变化对前列腺癌进展的调控以及表观遗传与遗传调节因子间的相互作用，有助于优化风险分层和治疗方案。
1. 表观遗传调控
1.1 DNA 甲基化
1.1.1 DNA 甲基转移酶（DNMT）
DNMT1 在早期前列腺癌中有抑癌活性，在晚期则具致癌活性，可通过诱导上皮 - 间质转化和癌症干细胞表型促进转移。其异常甲基化与不良临床病理特征和生存相关，如 DNMT1 调控类固醇 5 - α 还原酶 2（SRD5A2），其启动子区域甲基化与 CRPC 患者经 ADT 治疗后的较好生存相关。
1.1.2 DNA 去甲基化
TET 酶可氧化 5mC 为 5hmC，TET 家族蛋白在正常细胞中促进位点特异性 DNA 去甲基化，但在前列腺癌中，其肿瘤抑制性 TET 家族蛋白受抑制，如 TET2 参与 AR 信号传导，其下调与前列腺癌进展相关，TET 蛋白可通过下调关键基因甲基化抑制肿瘤进展和侵袭，且其与 5hmC 被视为新的预后生物标志物。
1.2 组蛋白修饰
1.2.1 组蛋白甲基转移酶
WHSC1（NSD2）被 AKT 稳定，其稳定驱动前列腺癌转移，是致死转移性前列腺癌的可靠标志物和潜在诊断生物标志物。JMJD1A 作为 AR 的关键共激活因子，通过表观遗传调控 H3K9 甲基化招募 HNRNPF 促进 AR - V7 的可变剪接，沉默 JMJD1A 可降低 AR - V7 水平；JMJD2A 通过转录因子 ETV1 驱动前列腺癌发生。
1.2.2 组蛋白乙酰转移酶
含溴结构域蛋白 BRD4 与组蛋白上乙酰化赖氨酸结合，在前列腺癌进展中起重要作用。
1.2.3 其他
ACK1（TNK2）通过磷酸化组蛋白 H4 的 Tyr88 增加 AR 转录，驱动 CRPC 进展，ACK1 抑制剂可使前列腺癌细胞敏感并减少 AR 表达。LSD1 通过 H3K4 和 H3K9 去甲基化作为 AR 调节增强子的转录抑制因子，与 RCOR1/CoREST 相互作用并磷酸化 H3 Thr - 6 作为 AR 共激活因子，促进 CRPC 进展，其在 CRPC 中显著上调，可作为侵袭性前列腺癌的预测生物标志物，与 AR 拮抗剂联合靶向 LSD1 是治疗 CRPC 的有前景方法，且 LSD1 抑制剂已在前列腺癌和其他癌症中进行临床研究。
1.3 REST
REST 在 NEPC 中常失调，在胚胎干细胞中广泛表达，协调表观遗传修饰，介导基因染色质可塑性。在前列腺癌中，REST 介导 AR 抑制，是雄激素耗竭介导的神经内分泌转分化的关键介质，其减少在缺氧介导的前列腺癌神经内分泌分化中起重要作用。
1.4 多梳蛋白
1.4.1 PRC2
由 EZH2 和 EED 等组成，EZH2 过表达与前列腺癌进展相关，可被 microRNA101 抑制，在 ADT 诱导的 NEPC 小鼠模型中，EZH2 和 CBX2 高度表达，且 EZH2 过表达是 NEPC 进展的驱动因素，在 MYCN 驱动的 NEPC 小鼠模型中，EZH2 与 MYCN 共同抑制 AR 信号促进 NEPC 发展，EZH2 是重要治疗靶点。
1.4.2 PRC1
BMI1 是其组成部分，在前列腺癌中上调，通过其催化亚基 RING1A 或RING1B 泛素化组蛋白 H2A，在细胞分化和癌症干细胞自我更新的表观遗传调控中起重要作用。
2. 谱系可塑性驱动NEPC发展
2.1 起源与机制
NEPC 可能源于前列腺腺癌（PADC）中散在的神经内分泌细胞（少于总细胞群的1%），CXCL8 - CXCR2 - TP53 信号维持其静止状态，TP53 突变可破坏平衡致 NEPC 快速进展；多数情况下，NEPC 样细胞可能在 ADT 后由管腔上皮细胞发展而来。
2.2 相关因素
下一代测序（NGS）发现 NEPC 有 TP53 突变或缺失、RB 和 AR 丢失、AR 靶基因表达缺失、MYCN 和 AURKA 过表达等特征，其他因素如 SRRM4 过表达、缺氧介导的信号、PKC -lambda/iota 减少、HP1α 表达升高等也可驱动 PADC 的神经内分泌转分化。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可重编程肿瘤表型，在前列腺癌神经内分泌表型出现中起重要作用。
3. NEPC 进展中遗传与表观遗传调节因子的相互作用
3.1 RB1 和 TP53 丢失
在 NEPC 中 RB1 和 TP53 协同丢失比例高于 PADC，在抗雄激素敏感的 LNCaP - AR 前列腺癌细胞系中，RB1 和 TP53 丢失促进 ADT 抗性和谱系可塑性增加，重新表达 RB1 和 TP53 可逆转；RB1 和 TP53 丢失上调 EZH2 和 SOX2，创造利于谱系可塑性的干细胞样表观遗传环境，抑制 EZH2 或 SOX2 可逆转或延迟谱系转换并恢复对 ADT 的敏感性。
3.2 MYCN 和 AURKA 扩增
在 NEPC 中 MYCN 和 AURKA 基因扩增更显著，N - MYC 对维持胚胎干细胞及神经干细胞和前体细胞至关重要，可驱动 NEPC 发展，虽其直接药物抑制具挑战性，但可通过 Aurora - A 抑制剂靶向 N - MYC/Aurora - A 二聚体，且 N - MYC 可与 AR 共因子相互作用改变其 DNA 结合和染色质可及性，诱导基因表达和表观遗传变化可准确分类患者队列。
3.3 SRRM4 过表达
SRRM4 是神经分化的主要调节因子，在 NEPC 中功能活跃，可能驱动 PADC 的神经内分泌转分化，其过表达与 NEPC 进展相关，可刺激腺癌表达 NEPC 生物标志物，在 ADT 下其介导的 NEPC 发展随 TP53 和 RB1 丢失而增强，还可能诱导关键重编程因子如 SOX2 促进谱系可塑性，但其诱导机制尚不清楚，可能受表观遗传机制控制，其与表观遗传的相互作用需进一步研究。
3.4 FOXA1 丢失和 FOXA2 增加
FOXA1 在局限性前列腺癌中短暂上调，在 CRPC 和 NEPC 中下调，其丢失上调 CXCL8 促进前列腺癌细胞神经内分泌分化，且在谱系转换中起先驱和重编程作用，与 TET1 蛋白相互作用，TET1 可调节其招募；FOXA2 在 NEPC 小鼠模型和 N - MYC/AKT1 驱动的 NEPC 中过表达，在 NEPC 中高度表达，与 HIF1α 相互作用促进前列腺癌发展，其是否通过 HIF1A - REST 介导的表观遗传机制诱导 PADC 向 NEPC 的表型转换需进一步研究。
3.5 缺氧介导的神经内分泌分化
缺氧在前列腺癌发展中常见，通过 ONECUT2 信号促进 PADC 的神经内分泌转分化，ONECUT2 调节缺氧诱导基因表达、激活 SMAD3、抑制 AR 和 FOXA1 表达驱动 NEPC，其小分子抑制剂 CSRM617 在前列腺癌中有治疗前景；PEG10 在 NEPC 中高表达，靶向 PEG10 可减少增殖和神经内分泌标志物表达，其表达受表观遗传密切调控，在晚期前列腺癌中缺氧是否通过 PEG10 介导的表观遗传驱动 NEPC 发展尚不清楚；此外，REST、KDM3A 等也参与缺氧介导的神经内分泌分化，表明表观遗传特征是缺氧诱导 NEPC 进展的重要机制之一。
3.6 PKC - lambda/iota 减少
在 NEPC 中 PKC - lambda/iota 减少，导致 mTORC1/ATF4 驱动的丝氨酸合成上调，丝氨酸促进肿瘤生长和向 NEPC 表型的表观遗传转换，抑制丝氨酸合成的治疗方法对前列腺癌有影响且对良性组织无毒性副作用。
3.7 HP1α 表达升高
NEPC 与 PADC 相比有独特的异染色质基因特征，HP1α 表达升高是 NEPC 发展早期事件且与预后不良相关，其促进 PADC 的神经内分泌转分化，沉默 HP1α 可重新激活 AR 和 REST 表达并抑制 NEPC 肿瘤生长，HP1α 与 DEK1 相互作用增强其与 H3K9me3 的结合，驱动 NEPC 发展，表明 HP1α 依赖性机制是促进 NEPC 发展的潜在功能驱动因素。
3.8 RASAL3 沉默和肿瘤微环境中的谷氨酰胺分泌
前列腺癌相关成纤维细胞的表观遗传变化启动基质 - 上皮相互作用，促进肿瘤生长和对 ADT 的抗性，RASAL3 的表观遗传沉默激活 Ras 信号，驱动谷氨酰胺合成，促进肿瘤神经内分泌分化，RASAL3 沉默和谷氨酰胺分泌在 ADT 后增强，治疗策略应考虑联合 ADT 防止谷氨酰胺摄取。
4. 潜在治疗选择
4.1 表观遗传效应物靶向治疗
BET 溴结构域抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂、DNMT 抑制剂、HDAC 抑制剂等表观遗传疗法正在临床试验中，如 ZEN003694、Tazemetostat 等药物针对不同靶点治疗前列腺癌（包括 CRPC 和 NEPC），但多数表观遗传疗法分布非特异性，有脱靶和毒性副作用。
4.2 遗传调节因子靶向治疗
如 alisertib/MLN8237 抑制 N - MYC 与 Aurora - A 相互作用治疗 NEPC，rovalpituzumab tesirine（DLL3 靶向抗体 - 药物偶联物）也在临床试验中。
4.3 联合治疗
单一治疗剂对晚期前列腺癌常不足，联合治疗如 olaparib 与 cabazitaxel、carboplatin 和 prednisone 联合，Radium - 223 与 dexamethasone 联合等在临床试验中，Antabuse（disulfiram）与静脉注射氯化铜联合也在研究中，铂类疗法与多西他赛联合是 NEPC 常见治疗选择，联合治疗优势明显。
5.结论
前列腺癌进展、神经内分泌转分化和治疗反应受表观遗传调控，基因组景观研究已确定 CRPC 和 NEPC 发展中的异常表观遗传事件，表观遗传靶向可能是治疗晚期前列腺癌的替代方案。但前列腺癌分子表达和表观遗传模式复杂，单一药物效果不佳，联合治疗是未来方向。未来需深入研究表观遗传在晚期前列腺癌发展中的作用及与 NEPC 进展的谱系可塑性的相互作用。
参考文献：Ge R, Wang Z, Montironi R, Jiang Z, Cheng M, Santoni M, Huang K,Massari F, Lu X, Cimadamore A, Lopez-Beltran A, Cheng L, Epigenetic Modulations and LineagePlasticity in Advanced Prostate Cancer, Annals of Oncology (2020).
