尿路上皮癌抗体偶联药物临床应用安全共识（上）-临床具体实施操作

近年来，随着新一代测序技术和生物信息学分析工具的进步，研究人员能够详细研究肿瘤生物学，并根据与临床结果和治疗反应相关的因素对患者进行分层。本文重点介绍在肾癌、膀胱癌、前列腺癌和睾丸癌中最具临床意义的预测和预后生物标志物。在膀胱癌和前列腺癌中，新的遗传学发现改变了治疗策略，并推动了靶向治疗的批准，提高了患者护理质量。因此，选择合适的分子检测（如膀胱癌中的FGFR筛查和前列腺癌中的BRCA1-2突变检测）以指导治疗计划变得至关重要。尽管目前肾细胞癌和睾丸癌尚无常规使用的组织或血液生物标志物，但该领域正在迅速扩展。在肾肿瘤中，基因表达特征可能是识别对免疫治疗或抗血管生成药物反应更好的患者的关键。在睾丸生殖细胞肿瘤中，microRNA在原发性肿瘤诊断、化疗耐药性预测、随访监测和复发预测方面优于传统的血清生物标志物。   一、引言  过去几十年中，分子技术的进步和肿瘤的广泛测序产生了大量的肿瘤基因组数据。在一些泌尿生殖系统肿瘤中，如膀胱癌和前列腺癌，这些新的基因组信息已经改变了肿瘤分类的常规实践，并指导了新疗法的开发，最终推动了新型靶向治疗的批准，改善了患者预后。 在其他器官如肾细胞癌和睾丸肿瘤中，尚未发现可操作的遗传改变，但对分子特征和致癌途径的深入了解有助于更好地定义一些诊断实体，并为患者风险分层提供了额外信息。 基于组织和循环的分子标志物将很快用于泌尿系统肿瘤的诊断，并与已建立的免疫组织化学标志物和具有潜在治疗意义的预后模型结合使用。   二、泌尿系肿瘤预测和预后生物标志物研究进展 1. 肾癌预测和预后生物标志物研究进展 在2000年代的前二十年，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂的出现改变了转移性肾细胞癌（mRCC）的治疗方式。2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗，基于其与mTOR抑制剂依维莫司相比的总体生存（OS）优势。随后，III期试验研究了不同免疫检查点抑制剂（ICI）组合的治疗效果（如KEYNOTE-426、JAVELIN Renal-101和CheckMate 214）。目前，这些药物已被批准并纳入mRCC患者的治疗建议中。 目前用于分层mRCC患者的风险模型基于临床和血液生物标志物标准，如高乳酸脱氢酶、高血清钙、低血红蛋白、从诊断到治疗的时间以及Karnofsky性能状态。迄今为止，尚无特定的组织生物标志物被批准用于临床试验中的患者分层或选择特定治疗的患者。在III期试验中，具有肉瘤样特征的肾细胞癌患者在接受ICI治疗后显示出更好的预后，这可能与肉瘤样去分化肾肿瘤中PD-L1表达增加有关。 PD-L1表达在肾细胞癌中首次被报道为肿瘤侵袭性的负面预后因素。PD-L1表达的患者死于肾细胞癌的概率几乎高出4.5倍。根据III期COMPARZ试验的事后分析，PD-L1表达也与抗VEGF药物的反应较差相关。在免疫治疗时代，PD-L1的预测作用已被广泛研究，但不同试验使用不同的检测方法和阈值。在一项对六项随机对照试验的荟萃分析中，观察到PD-L1表达与无进展生存期（PFS）相关，但未能显示与OS的显著相关性。最终，PD-L1表达未能证明对ICI反应的预测作用，甚至PD-L1表达阴性的患者也显示出ICI治疗的益处。   2.膀胱癌预测和预后生物标志物研究进展 膀胱癌的系统治疗模式正在扩展，包括在辅助和转移性环境中使用免疫治疗。几种针对PD-1和PD-L1的免疫治疗药物已被FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗晚期和转移性膀胱癌。然而，尽管免疫治疗不断引入，但缺乏指导最佳治疗的生物标志物。 目前，指南建议在顺铂类治疗期间或之后进展的患者中使用ICI，无论PD-L1状态如何。对于不适合顺铂治疗的转移性/晚期膀胱癌患者，FDA和EMA批准了两种ICI药物（帕博利珠单抗和阿替利珠单抗）作为一线治疗，但仅限于PD-L1阳性肿瘤患者。 在精准医学时代，膀胱癌是首个获得FDA批准的基因靶向治疗的泌尿生殖系统肿瘤。基于BLC2001试验的结果，2019年4月，FDA加速批准了厄达替尼用于治疗具有FGFR3改变的局部晚期或转移性膀胱癌患者。FGFR基因改变在膀胱癌的分子亚型中常见，尤其是在上尿路尿路上皮癌和非肌层浸润性膀胱癌中。 3.前列腺癌预测和预后生物标志物研究进展 前列腺癌的体细胞突变景观近年来迅速演变，基因组测序平台的改进和成本降低使得对肿瘤生物学和潜在靶点的理解更加深入。癌症基因组图谱（TCGA）前列腺癌研究揭示了局部前列腺癌中常见的体细胞改变，如TMPRSS2-ERG基因融合、SPOP突变、PTEN缺失和MYC扩增。在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，DNA损伤修复（DDR）途径的基因组改变尤为丰富。 DDR基因突变（DDRm）可能使mCRPC对PARP抑制剂（PARPi）敏感。基于PROfound随机III期临床试验的结果，FDA于2020年批准了奥拉帕利用于治疗具有14种DDR基因突变的mCRPC患者，而EMA仅批准了奥拉帕利用于具有BRCA1和BRCA2基因改变的转移性患者。鲁卡帕利也被FDA批准用于治疗具有BRCA1/2致病性改变的mCRPC患者。   4.睾丸癌预测和预后生物标志物研究进展 睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）是年轻男性中最常见的肿瘤，精原细胞瘤约占TGCT的50-60%。辅助治疗后，I期和II期疾病的治愈率分别为99%和90%，而晚期疾病的治愈率为75-80%。早期诊断复发疾病至关重要，因为转移性疾病也是可治愈的。 人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-hCG）、乳酸脱氢酶和甲胎蛋白（AFP）多年来一直是TGCT患者临床护理中的标准血清肿瘤标志物。然而，这些标志物的敏感性较低，尤其是在精原细胞瘤中。近年来，研究表明microRNA在原发性肿瘤诊断、随访监测和复发预测方面优于传统的血清肿瘤标志物。最可靠的标志物miR-371a-3p在TGCT中的诊断敏感性和特异性均超过90%。   三、结论 过去十年中对泌尿生殖系统肿瘤生物学的深入了解，使得我们对肿瘤发展和进展的途径有了更好的理解，从而提高了我们抑制甚至阻止这一过程的能力，增加了患者的生存率，并有望改善他们的生活质量。 参考文献：Cimadamore, A. ,  Franzese, C. ,  Loreto, C. D. ,  Blanca, A. ,  Lopez-Beltran, A. , &  Cheng, L. (2024). Predictive and prognostic biomarkers in urological tumours. Pathology, 56(2), 228-238.