药物不良反应的管理和控制
一、皮肤黏膜系统不良反应
ADC药物引起的皮肤不良反应多见于EV治疗的患者，EV导致的皮肤反应发生率为47.3%，其中14.9%为严重皮肤反应。大部分皮肤反应在EV治疗第一周期即出现，少部分在后续治疗中发生。
应用ADC药物治疗期间应监测患者皮肤状况，同时关注有无口腔黏膜炎和结膜炎，对于1级和2级皮疹，可给予患者局部皮质类固醇外用，如卤米松乳膏或糠酸莫米松乳膏等，早晚各一次；还可配合口服抗组胺药，如氯雷他定、盐酸西替利嗪或依巴斯汀片等，单用一种或两种联合(早晚各一种)。对于覆盖10%~30%体表面积的2级皮肤反应应高度警惕，如给予常规治疗后病期进一步加重恶化，或发生覆盖30%以上面积的3级皮肤反应，应暂停使用ADC药物治疗，尽快就诊皮肤专科进行治疗直至皮肤状况改善或完全缓解，再考虑在药物支持情况下恢复ADC药物使用。若无激素使用禁忌证，建议3级皮患者尽早开始系统应用激素治疗，如口服泼尼松(或静脉点滴甲泼尼龙琥珀酸钠)0.5~1.25mg/(kg·d)，根据皮疹治疗反应逐渐减量直至停。对于出现4级或复发性3级皮肤反应的患者，应当立即请皮肤专科医生诊治并永久停用ADC药物治疗。以EV为例的推荐管理流程。
二、眼部不良反应
眼部不良反应为应用EV需要特别关注的不良反应，EV导致的眼部疾病发生率约为18.6%，大多涉及角膜，这与角膜分布有药物作用的靶点Nectin-4有关，包括角膜炎、流泪增多及干眼症等。大多数情况下症状轻微，主要表现为眼干，>3级者发生率0.7%。
使用EV治疗期间应监测患者的眼部状况，可考虑使用人工泪液进行干眼症预防。若眼部症状出现或未得到解决，应进行眼科评估。若眼科检查后显示有必要，可考虑使用局部类固醇药物治疗。对于有症状的眼部疾病，应考虑中断或减少EV剂量。
三、消化系统不良反应
①恶心呕吐
SG导致的恶心和呕吐发生率分别为60%和30%，膀胱癌队列患者使用T-DXd后恶心呕吐的发生率分别51.2%和14.6%，RC48和EV发生比例较低，前者恶心和呕吐发生率分别为29%和17.8%，后者恶心发生率为22.6%。对于恶心呕吐，可应用止吐药物进行预防。
②腹泻
SG、T-DXd和EV的腹泻发生率分别为65%、31.7%和 24.3%，RC48则罕见发生腹泻。其中SG和T-DXd导致的腹泻尤其需要关注，主要与其载药SN-38和 DXd有关，包括早发性腹泻和迟发性腹泻。
早发性腹泻--可静脉或皮下注射阿托品。
迟发型腹泻一旦发生，需及时给予盐酸洛哌丁胺治疗。在出现粪便不成形、稀便或排便频率增多时即开始治疗，首剂4mg，之后每2h给予2mg，直至腹泻停止后12h，同时维持水和电解质平衡。
不推荐连续使用以上剂量盐酸洛哌丁胺超过48h，因为有出现麻痹性肠梗阻的风险。
③肝功能异常
转氨酶升高为ADC药物治疗常见的不良反应，部分伴有胆红素升高。肝功能异常绝大多数为轻到中度，经保肝对症治疗后多能快速恢复。若患者发生药物相关的>3级转氨酶升高，建议每周2次进行血生化检查；若患者在暂停用药28d后仍未恢复至常见不良反应评价标准，则建议停止治疗。应对使用上述药物治疗的患者进行常规肝功能监测，并在发生肝功能异常时及时进行干预。
可考虑使用局部类固醇药物治疗。对于有症状的眼部疾病，应考虑中断或减少EV剂量。
四、血液系统不良反应
血液系统不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症，主要与偶联的细胞毒药物导致的骨髓抑制有关。
给药期间需要密切监测血液学不良反应。在任意治疗周期的第1天，绝对中性粒细胞计数低于1500个/mm3；或任意治疗周期的第8天，中性粒细胞计数低于1000个/mm3，应暂停使用SG。出现发热性中性粒细胞减少症时，给予经验性抗生素治疗并完善病原学检查，同时考虑预防性应用重组人粒细胞刺激因子等升白细胞药物。
贫血和血小板减少可依据一般化疗药物处理原则进行，必要时给予输血和药物支持治疗。
五、神经系统不良反应
EV和RC48均有导致周围神经病变的风险，EV报道的发生率为34.8%，RC48为68.2%，这与其偶联的微管蛋白抑制剂MMAE相关。SG在尿路上皮癌中报道的周围神经病变的发生率为5%。
在接受EV和RC48治疗过程中，应积极监测是否有周围神经病变发生。周围神经病变分为感觉神经病变和运动神经病变，感觉神经病变包括各种感觉减退、感觉过敏，感觉倒错及各种神经痛的症状；运动神经病变主要为四肢无力，严重者可出现站立不稳无法行走，甚至卧床。有条件的情况下，ADC用药前对于患者的安全评估建议包括触觉、温度觉、震动觉以及评估肌力，床旁进行四肢肌力检查。
当患者出现周围神经病变时，可给予甲钴胺及其他B族维生素营养神经治疗；对于神经痛，可选择度洛西汀、普瑞巴林或加巴喷丁等对症治疗，并请神经内科协助诊治。
当治疗过程中出现较为严重的周围神经病变(2级及以上)时，如肢体无力、行走不稳，或因肢体麻木疼痛，经对症治疗后仍影响日常生活时，应暂缓ADC药物治疗；
如症状改善，患者能够生活自理时可考虑重新开始治疗，并调整ADC药物剂量至下一剂量水平；
若症状无明显改善应建议永久性停药。
周围神经病变一旦出现恢复时间较长，建议密切监测并及时进行减量或停药处理。
此外，EV 和RC48偶联的MMAE可能具有自主神经不良反应，出现麻痹性肠梗阻等表现，因此在用药过程中需注意保持大便通畅。一旦发生肠梗阻需暂时停药、灌肠通便，待肠道功能恢复后再继续给药。
六、呼吸系统不良反应
ADC药物呼吸系统不良反应主要为肺部不良反应，T-DXd发生率最高，在泛瘤种中发生率为16.8%，在尿路上皮癌中为10.5%，3级及以上占1. 5%。其他3种ADC药物肺部不良反应在临床试验中均罕见报道，实际发生率可能更高，但多为无症状或轻度。对于ADC药物联合PD-1抑制剂治疗时，药物性肺损伤的发生率会升高可能与ADC药物进一步激活体内的免疫反应产生协同作用相关。药物相关性肺损伤多表现为间质性肺病。
在接受ADC药物联合免疫治疗期间，如患者出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新的恶化呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否具有ID的症状、体征和影像学改变，及时发现ID的证据可疑ILD患者应及时请呼吸科会诊并指导进一步治疗。
七、代谢系统不良反应
常见的代谢系统不良反应包括血糖升高、血甘油三酯升高。使用EV的受试者中约6.8%出现血糖升高，4.4%为3级或4级。在使用RC48治疗的患者中，15.0%发生血糖升高，22.4%发生血甘油三酯升高，均为轻度不良反应。
应在EV治疗期间密切关注基线糖尿病或高血糖患者的血糖水平，同时血糖升高亦可发生于既往无糖尿病史的患者中,若血糖升高>250mg/dL(13.9mmol/1)，应暂停治疗，并警惕出现血糖升高引起的酮症酸中毒。血糖降至13.9mmol/L以下，可考虑恢复同一剂量水平的ADC药物治疗并加强血糖监测和降糖治疗。RC48所导致的高血糖可参考以上原则进行处理。
药物剂量调整与停药原则
1级不良反应可继续用药；
2级不良反应大部分情况下可维持原剂量继续用药，部分不良反应如神经系统不良反应及呼吸系统不良反应需暂停用药，待恢复至1级后继续用药；
3级不良反应，应及时暂停ADC药物治疗，在不良反应恢复至1级后给予减量治疗，部分不良反应，如呼吸系统不良反应及反复发生的皮肤黏膜不良反应应永久停药；
4级不良反应或反复多次发生3级反应则应考虑停止治疗。
文章来源：毕兴,曹明,范晋海,等.尿路上皮癌抗体偶联药物临床应用安全共识(第2版)[J/OL].现代泌尿外科杂志,1-11[2024-12-26].
