靶向药物拥有较好的总体治疗效果，为晚期肾癌患者提供了希望，近年来也取得了长足进展，在综合治疗中的地位不断提高。本篇内容精简国内最新安全共识，从临床风险事件的管理和控制推荐，进一步提高临床医生认识并规范晚期肾癌靶向药物治疗。
1.靶向治疗不良反应的预防和处理对策
（1）手-足综合征和皮肤毒性
手足皮肤反应（HFS）和皮肤毒性反应应以预防为主。出现Ⅰ级症状（无痛性轻微皮肤改变或皮肤炎症）时，建议在继续保湿、去角质（20%~40%尿素软膏、6%水杨酸软膏或含芦荟软膏）的同时，密切观察皮损变化，维持原靶向药物治疗剂量；若出现Ⅱ级症状（痛性皮肤改变，如剥脱、水泡、出血、水肿等），采取Ⅰ级措施同时，可考虑在出现疼痛情况下使用含0.05%氯倍他索软膏或2%利多卡因，必要时进行靶向药物剂量调整；若出现Ⅲ级皮肤症状（重度皮肤改变，伴疼痛，影响个人日常生活）则应中止靶向治疗1~2周，必要时请皮肤科会诊，改善皮肤症状恢复至0~Ⅰ，方可考虑恢复靶向药物的使用。
（2）心血管不良相关事件
①高血压：靶向药物治疗前需要对患者进行教育，告知血压升高风险、血压监测和记录。服用靶向药物期间患者应告知医生高血压病史及同时使用的其他药物，治疗期间将血压控制在140/90 mmHg以下，最好选用ACEI/ARB类药物。避免应用抑制CYP3A4的钙离子拮抗剂，以免产生药物间相互作用，如果需要与影响CYP3A4的药物同时给药，则应考虑调整药物剂量。如患者合并有基础高血压，可以考虑ACEI/ARB类药物，联合利尿剂使用时警惕脱水及电解质紊乱，65岁以上老年患者可适当放宽标准，收缩压控制在150 mmHg以内。
②心力衰竭：LVEF下降在使用TKI药物治疗的患者中并不罕见，但其中仅有9.7%的患者LVEF下降＞10%，绝大多数患者的LVEF下降都在用药的第一个周期出现；可以在密切监测心功能变化的情况下维持的TKI药物治疗。如果患者虽未出现充血性心力衰竭的症状但伴有LVEF低于50%和（或）比基线下降20%，则需中断或减量治疗；如果出现充血性心力衰竭的症状则需终止治疗。
（3）血液学不良相关事件
骨髓抑制的表现通常发生在治疗的第2~4周，因此接受靶向治疗期间需要密切监测血常规。对于血小板减少，可采取常规升血小板治疗，一旦出现3/4级血小板减少（＜50×109/L），应暂停靶向治疗；1~2度（1.0×109/L-正常值下限）中性粒细胞减少无需减少靶向药物用量，3~4度中性粒细胞减少（＜1.0×109/L）伴发热或感染应停药，直至中性粒细胞减少恢复至1度以下或基线水平，随后靶向药物剂量减少后重新开始治疗；若白细胞减少2度（＜3.0×109/L）及以上给予升白药物，皮下注射，1次/天，直至白细胞升至正常。
针对贫血不良反应，若患者出现头晕、视物模糊、气促或其他贫血症状时应予以重视，必要时给予维生素B12和铁剂。对于严重贫血可注射重组人促红细胞生成素或输血治疗。
（4）胃肠道症状不良事件
肾癌靶向治疗出现的胃肠道症状，通常不需要减低剂量或中断治疗，给予合适的合并药物即可控制并减轻出现的不良反应。
出现恶心、呕吐等可采取相应常规处理，如少量饮水和进食、进流质，同时适当给予止吐治疗，如胃复安和普鲁苯辛，而强效止吐药如5-HT3受体阻滞剂因可能导致QT间期延长，在使用时需慎重。
腹泻处理中也强调药物与非药物联合使用，临床经验提示饮食调整，如增加水果和蔬菜，补充纤维以及大米都能减轻腹泻。药物治疗方面，如蒙脱石散和洛哌丁胺等对靶向治疗引起的腹泻也有一定效果。
（5）肝功能不良相关事件
在靶向治疗前检测血清肝功能指标。在治疗后1次/月，必要时间隔2周时加查一次，以及有临床指征时监测。第4个月之后，应继续定期监测。转氨酶＞3×ULN和＜8×ULN可继续治疗，1次/周监测肝功能直至转氨酶水平恢复至1级或基线；转氨酶＞3×ULN和总胆红素＞2×ULN应停止治疗，且对患者持续进行监测，直至氨基转移酶恢复至1级或基线；若转氨酶水平＞8×ULN应立即停止治疗，纠正肝功能后考虑其他靶向药物。
（6）甲状腺功能减退或亢进
需要定期复查甲状腺功能，建议每个周期治疗开始前和结束时行甲状腺功能检查，注意鉴别乏力等甲状腺功能减退早期可见的一般症状。
出现甲状腺功能减退后的处理：采用甲状腺激素替代治疗，及时咨询内分泌科医生，对激素替代治疗有效的患者无需调整剂量。
（7）其他不良事件
①色素改变：治疗前应当将药物可能导致色素改变的情况充分告知患者，以减少对其心理的冲击；该类不良反应一般不需要特殊治疗和调整剂量。
②蛋白尿：蛋白尿多为可逆，大部分无症状。治疗前应了解患者有无蛋白尿病史。若果尿常规显示蛋白尿大于1+，进一步进行24 h尿蛋白检查；若尿蛋白＜2 g/24 h，可按原剂量继续用药；若尿蛋白含量＞2 g/24 h，应当暂停用药，并重新收集24 h尿液，复查蛋白和肌酐清除率，直至尿蛋白＜2 g/24 h后恢复治疗，或者减量、更改给药方案。血清白蛋白水平也是评估尿蛋白是否需要处理的重要参考指标，必要时可考虑激素治疗。
③血糖血脂代谢异常：对使用mTOR治疗的患者建议检测基线的血糖血脂水平，并定期监测。由mTOR引起的高血糖患者使用口服降糖药物或胰岛素，首选二甲双胍。若患者肾功能不全，可考虑使用罗格列酮。由mTOR引起的高脂血症患者伴有以下任意一项心血管风险因素：动脉粥样硬化、吸烟、高血压、冠心病家史，应当考虑药物干预。可考虑使用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（如他汀类）治疗。如存在禁忌证，可选择其他药物，包括胆汁酸螯合剂和胆固醇吸收抑制剂等，必要时请内分泌科医师会诊。
④间质性肺病：间质性肺炎表现为肺的非感染性、非恶性浸润特征（雷帕霉素衍生物相关的类效应），通常发生在起始治疗后2~6个月，可能是无症状或非特异性呼吸道症状和体征（如缺氧、胸腔积液、咳嗽或呼吸困难），这些症状通常是轻度至中度且可逆的，但也可能是严重的，甚至是致命的。一旦患者出现症状，考虑为间质性肺炎，即使症状轻微，也应该暂停使用依维莫司，给予糖皮质激素治疗。对于分级为2/3级的患者，症状好转后，依维莫司应从最低剂量恢复使用，如再次复发"应停用依维莫司。
2.并发症和意外事件的处置
（1）出血
给药伊始并无脑转移的患者，当发生昏厥等神经学异常时，需考虑脑转移以及脑出血的可能性；当怀疑脑出血时，需立即进行头部CT等影像检查。监测生命体征、动态掌握血液检（血红蛋白、凝血参数）等检查结果，出现异常时应减量、停药或中止给药并根据需要进行止血!输血等适宜的处置。如果需要处置，需要停药处理。
（2）伤口愈合延迟的发生情况与处理
当出现伤口愈合延迟时，需要在创伤治愈前中止给药并进行适当处置；当需要进行大手术或介入处置（内窥镜检查等）时，需要提前中断靶向给药，根据药物半衰期不同而不同（阿昔替尼一般停药36 h；舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼等停药7 d左右）。对低血压患者的血压进行深度监控；在创伤完全治愈、未发现创伤愈合并发症（愈合延迟、创伤感染症、瘘管等）时，小手术7 d后、大手术2~3周后，可以重新靶向给药。
参考文献：中国医促会泌尿健康促进分会，中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会.肾癌靶向药物治疗安全共识（J）.现代泌尿外科杂志，24（10）:791-800.
