不孕不育已成为一个全球性的社会问题，影响着全世界约10%的育龄夫妇，其中男性不育约占50%。而遗传学检查对于指导男性生殖相关疾病诊疗有重要意义，基因检测指征及处理策略更需要在临床中不断完善。
非梗阻性无精子症和重度少精子症
1.Y染色体微缺失
检测方法：对于精子浓度少于5×106/ml的患者，推荐进行Y染色体微缺失检测。Y染色体微缺失检测推荐以下6个基础位点检测：sY84及sY86对应AZFa区，sY127及sY134对应AZFb区，sY254及sY255对应AZFc区。为了区分部分缺失和完全缺失，建议在6个基础位点检测基础上，进行拓展位点检测。Y染色体微缺失检测方法包括但不局限于实时荧光定量PCＲ法(qPCＲ)、毛细管电泳法(CE)、NGS等。
Y染色体AZF区域缺失推荐检测位点主要根据欧美人群建立，是否完全适用于中国人群尚无定论。鼓励有条件的医疗机构通过高通量检测技术(如NGS)进行深入研究。
2.单基因致病变异
非梗阻性无精子症（NOA）和重度少精子症的致病基因主要与精子发生相关。睾丸病理学表型可从MA至SCOS。
检测意义和方法：上述基因变异导致的NOA患者，临床上通过手术获得精子的成功率较低 。但临床病例积累尚不足，鼓励有条件的医疗机构进行相关研究，进一步积累变异和病理对应关系。推荐对NOA患者在手术取精前，使用NGS对无精子症相关致病基因进行检测。
梗阻性无精子症
1.先天性输精管缺如
先天性输精管缺如(CAVD)是梗阻性无精子症的重要病因之一，占不育男性的1%～2%。
检测意义和方法：CBAVD患者和不存在肾脏异常的CUAVD患者应筛查CFTＲ基因，如存在变异，应继续筛查配偶CFTＲ基因，以判断后代患囊性纤维化风险。由于中国CAVD患者人群不存在高频率热点变异（如F508del），推荐直接筛查CFTＲ基因全部编码区和IVS9-5T。另外，推荐同时筛查ADGＲG2基因，如存在变异，患者男性后代无遗传风险，女性后代为变异携带者。
2.常染色体显性多囊肾病
常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)的男性患者可出现精囊腺、附睾、前列腺部位等生殖道囊肿，引起严重少弱精子症、死精子症，甚至梗阻性无精子症，进而导致不育。
检测意义和方法：PKD1基因存在6个具有极高序列相似性的假基因，需要优化NGS捕获探针和Sanger测序验证引物，以达到准确检出目的。由于 ADPKD 为常染色体显性遗传性模式， 遗传概率为 50% ，建议遗传咨询， 在生育时建议采取产前诊断或胚胎植入前基因检测(PGT)，避免疾病遗传给后代。
畸形精子症
畸形精子症指精子正常形态所占百分比低于4%，畸形精子症的表型具有明显的异质性，不同患者的异常精子形态不尽相同。特殊类型畸形精子症是指精子形态表现为某种高度一致性的畸形。现已明确的特殊类型畸形精子症主要包括精子尾部多发形态异常(MMAF)、大头多尾精子症、圆头精子症、无头精子症。
1.精子尾部畸形
精子尾部畸形主要分为MMAF与原发性纤毛运动障碍(PCD)两类。MMAF主要表现为精子尾部形态异常，目前主要分为：无尾、短尾、卷尾、折尾以及尾部不规则增粗，其中短尾精子约占50%以上。由于精子尾部畸形影响精子运动能力，从而导致MMAF患者往往还伴发严重的弱精子症。PCD主要表现为呼吸道纤毛运动障碍导致的慢性呼吸系统炎症(支气管扩张和鼻窦炎)，如果合并胚胎节纤毛运动障碍导致的内脏转位则称为Kartagener综合征。PCD患者与MMAF患者在精子鞭毛形态异常表型相似，但PCD患者除了精子鞭毛形态异常之外，常伴有呼吸道感染及肺部感染等症状。
检测意义和方法：一般而言，遗传原因导致的MMAF不建议药物治疗，使用ICSI可有效帮助患者实现生育。因此需要通过NGS进行MMAF相关基因检测。另外，部分报道表明不同基因变异导致的MMAF可能导致不同的ICSI结局，但目前研究样本有限，鼓励有条件中心开展不同基因变异导致的MMAF与ICSI结局的关系。
2.精子头部畸形
（1）大头多尾精子症
大头多尾精子症患者精液中精子头部形态100%异常，主要表现为精子形态异常(大头，多头，多尾，顶体异常)，精子染色体FISH分析提示精子染色体异常，从单倍体到四倍体不等。
检测意义和方法：通过基因检测明确为AUＲKC基因变异的大头多尾精子症患者，由于精子染色体大多呈非整倍体，辅助生殖技术治疗预后较差。
（2）圆头精子症
圆头精子症主要特征表现为顶体缺失，精子头部形状呈圆形。精子头部顶体缺失使得精子无法附着并穿过卵子透明带从而导致原发性不育。
检测意义和方法：明确由于基因变异导致的圆头精子症患者，其生育后代的唯一途径为ICSI，一般需结合卵母细胞激活完成受精，但其治疗结局有时依然并不理想。
（3）无头精子症
无头精子症主要表现为精液中有大量活动的大头针状精子，少部分精子有头部，但也与尾部呈不规则折角连接。由于这些精子几乎头尾完全分离，使其几乎不可能完成自然生育。
检测意义和方法：无头精子症患者几乎无法完成自然生育，ICSI是此类患者获得后代有效的方法。但是，部分报道表明不同基因变异导致的无头精子症，可能导致不同的ICSI结局，但研究样本数有限。
此外，现已明确几种特殊畸形精子症的致病基因均为常染色体隐性遗传，没有明显热点突变，并非PGT指征，但需告知患者遗传风险。
性发育异常
男性性发育异常(DSD) 患者主要以外生殖器男性化不足为特征，可有性腺发育异常，伴或不伴苗勒管结构。根据患者染色体情况，分为46，XYDSD、46，XX DSD及性染色体异常导致的DSD。患者临床表现复杂多样，例如46，XY DSD患者外生殖器可表现为完全女性化到完全男性化
检测意义和方法：不同基因变异导致的性发育异常的治疗方式和预后差异较大，例如，SＲD5A2异常可导致睾酮转化双氢睾酮障碍，可通过雄激素替代、外用双氢睾酮等方式治疗。AＲ异常则提示激素替代治疗预后差或无效。推荐使用NGS对非染色体异常原因的性发育异常患者进行基因检测以明确病因。
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)是由于下丘脑促性腺激素释放激素(GnＲH)合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足的疾病。
检测意义和方法：IHH致病基因遗传模式各有不同，例如ANOS1基因为X染色体隐性遗传，而FGFＲ1和PＲOKＲ2为常染色体显性遗传。需注意的是，部分常染色体显性遗传的IHH基因存在外显率不全，即使变异遗传给后代，也可能不发病或症状较轻微，在遗传咨询时需加以说明。基因检测结果可能用于提示IHH治疗，例如GnＲH受体基因GNＲHＲ发生变异，可能预示GnＲH脉冲治疗预后差；PＲOKＲ2 变异患者可能 hCG 治疗预后差［16］ ，但上述证据尚不充分，鼓励有条件的医疗中心进行相关研究。推荐使用 NGS 对 IHH 致病基因进行检测。
参考文献：中华医学会男科学分会.男性生殖相关基因检测专家共识.中华男科学杂志，2020,26（9）：844-851.
